去势反击性靠前腺癌（CRPC）是靠前腺癌近展的终末步骤，其大部分带动情况为雄激素类感觉（AR）警报通道再刺激。AR警报仰中药制剂（如恩杂鲁胺）虽能现在仰制CRPC近展，但抗药性率高，不究为临床护理治療的内在瓶颈问题。

2025年10月23日，东南院校/山大齐鲁/安徽院校合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

设计报告

01.几组学解析选择ZDHHC2为至关重要因素

核蛋白组、脂质组、棕榈酰化突显组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2这会有利于CRPC神经细胞在恩杂鲁胺诊疗后的生存

02.ZDHHC2的转录调节作用

实现ChIP-Atlas挖掘FOXA1、AR等已经自我调节ZDHHC2，ChIP-seq显现FOXA1在ZDHHC2加载子的占领率相关系数上升，而AR无不同之处（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均相关系数下降ZDHHC2的mRNA及淀粉酶横向（图2E-H），过表述FOXA1则调整ZDHHC2（图2I）；CXXC5需依照TET2这样才能自我调节ZDHHC2，且TET2效用不忽略其酶活（图2K-L）；且挖掘FOXA1/CXXC5/TET2结合物实现提高ZDHHC2加载子区H3K27ac横向，转录调整ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺耐药肺结核的CRPC组织中，ZDHHC2基因遗传的转录能力上浮

03.ZDHHC2进行调节铁死掉有利于抗药

ZDHHC2敲低的C4-2癌组织淀粉酶组凸显，铁伤亡视频重中之重控制组织因子ACSL4取得调涨（图3C），脂质组凸显脂质新陈代谢失衡（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1补救（ZDHHC2克药中药制剂）可取得不断增加CRPC癌组织的脂质过被氧化水平方向、MDA含磷量、脂质ROS，减掉癌组织生存（图3H-J）；ZDHHC2过描述可影响下列铁伤亡视频技术指标，维护线粒体态态（图3K-L）；铁伤亡视频克药中药制剂（Lip-1）可克制恩杂鲁胺对特别敏感CDX型号的抑瘤感觉，证明信铁伤亡视频是恩杂鲁胺药用价值的重中之重介导主观因素。

图3 ZDHHC2实现遏制脂质过防铁的氧化物转为和铁致死，加速恩杂鲁胺耐药肺结核性

04.ZDHHC2采用USP19有助于ACSL4泛素-血清酶体光降解

ZDHHC2仅引响ACSL4淀粉酶横向（不引响mRNA），泛素-淀粉酶酶体抑止剂（MG132）可逆转转ACSL4分解，而自噬抑止剂（Baf-A1）无法，确认其国家宏观调控依赖关系泛素化分解（图4A-C）；棕榈酰化淀粉酶组选择到4个泛素对应淀粉酶，仅敲低USP19可较低ACSL4淀粉酶横向（不引响mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4直接的相互之间使用（GSTpull-down/PLA确认），按照抑止ACSL4的K48位泛素化不断增加其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前端腺癌组织机构处理芯片表现ACSL4与USP19淀粉酶横向正对应，与ZDHHC2负对应（图4B-G）。

图4 ZDHHC2实现USP19驱动ACSL4的泛素-蛋白质酶体溶解

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19会搭配，搭配范围为ZDHHC2的电脑端（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT實驗表明文件USP19现实存在内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR挑选出现，仅ZDHHC2敲除可更为明显有效降低了USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过表述可不断增强其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化淀粉酶组及基因变异率實驗表明文件，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S基因变异率体棕榈酰化级别更为明显有效降低了（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化消弱其与ACSL4的结合起来

ZDHHC2过表达出可削减USP19与ACSL4的间接用，TTZ1正确处理或ZDHHC2敲除则加强该用（图6A-C）；USP19C152S突然变化体与ACSL4配合更强，可取得加强铁伤亡、升降恩杂鲁胺皮肤敏单纯（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低不可逆转转ZDHHC2敲低介导的铁伤亡刺激启动，认定书ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特男人（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会减弱其与ACSL4的相护能力，从根本上实现抑制作用铁枯死来推动耐药力性

07.ZDHHC2抑制作用剂TTZ1的效用与卫生性

ZDHHC2敲除后，TTZ1已经不再应响ACSL4级别、铁去世公式及恩杂鲁胺特别敏理想化（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1特别刺激性/抗药细胞膜及恩杂鲁胺抗药PDX绘图中，TTZ1可特殊完全恢复ACSL4级别、重置铁去世、反转抗药（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺聯合选择不应响小鼠体重增加、身体的功能（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺正确处理后利于CRPC細胞的能活

好文章总结ppt

本科学研究方案真对去势预防性走在前列腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药性肺结核肺结核问題，进行两组学定量分析显示棕榈酰转至酶ZDHHC2是要素驱程系数，影响恩杂鲁胺抗药性肺结核肺结核；科学研究方案设计团队设计的ZDHHC2非特异朋友控药品TTZ1可在CRPC生殖细胞系和客户从何而来异种人授（PDX）建模中逆袭恩杂鲁胺抗药性肺结核肺结核，查证ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是能克服CRPC抗药性肺结核肺结核的需用药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中异常处理过理解，并调控铁意外死亡缘由图

拜谱工作小结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱菌物可供应品牌最齐面、能力制度最心智成熟的半胱氨酸遮盖编品牌，收录棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺硝化作用、氧化的还原故宫场景、分散巯基，累积了高的工作經驗，帮助一编软文先生发表。当作脂质新陈细胞产生加测层面的深耕细作者，拜谱菌物创设了完美的脂质新陈细胞产生缓解方式蕴含:MLT4500生物学高通骁龙骁龙量靶点脂质组、PLT5500草本植物高通骁龙骁龙量靶点脂质组、靶点脂质组（2500+）、短链肌肉细胞酸、分散肌肉细胞酸靶点新陈细胞产生组各种非靶点脂质组、认可谘询，合伙共研!

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FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（决定性专著有误，纠正为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）