自今年Nature第一次 简报乳酸性反应掩盖，乳酸这是“分解固体废物”一跃称为“宝物小氧分子”，可以说是“多年窗下无人值守问，说一下少年得志全天下知”。殊不明白，为三羧酸循环系统（TCA）中部结果的衣康酸（Itaconate，ITA）跟乳酸竟有同等的境况，从开开使的“另作别用”，到现在看见其至关重要的生物工程学模块，有点是在天然免疫调节作用研究方案各个领域。目前，小易跟大家共同知晓说一下衣康酸的“前生”与“今世”。

01、衣康酸的发掘与提升

衣康酸的察觉到可能产品归结为19新时代30年 （图1）。开开使最主要作一款必要的生孩子转化成和石油化工生孩子奶茶原料被熟识。1840年，华烨学生Gustav Crasso判定了衣康酸是顺乌头酸热葡萄糖氧化不起作用的物品，重在新摆列顺乌头酸（aconitate）的日语符号顺序图，将该物品命名为为衣康酸（itaconate）。 衣康酸的壮大成长经历了从初期的化工技术应用到继续的定义其动物制品学功效表的转换。到了近四十多年，科学实验家们才发现了衣康酸存在着于辅乳期食草昆虫巨噬生殖细胞内，从而也是种具有着重点天然免疫细胞调节功效表的分解代谢率货物。201五年，Michelucci抓捕阐释了辅乳期食草昆虫中衣康酸的动物制品合成视频渠道。自那的时候，大量的调查认为了衣康酸在天然免疫细胞生理反应、分解代谢率和宫颈炎症两者首要各个环节的重点效果，调查浏览量延续回落（图2）。

图1：衣康酸(ITA)钻研期限表

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

图2：PubMed衣康酸及衣康碱化掩盖期刊论文统计分析

02、衣康酸在有所不同的疾病探讨中的利用

作为一个TCA反复的中的后面分解物，衣康酸改善分解、免役力和真菌病毒彼此的相互之间影响，为治愈免役力真菌病毒性病症供给了代用治愈措施。Lampropoulou抓捕再次证件冠状动脉输注DMI可少小鼠梗死一年后的心肌梗塞规模，在这之后发稿了数篇本文，有关报道了在各类真菌病毒性病症的植物沙盘模板中接受ITA或其化学工业遮盖理论知识探析物的治愈益处，分为抗病性毒和病毒病毒，以减小斑秃、高血糖、钎维化、二尖瓣人授、I/R损坏、腹型肥胖症、骨软骨炎、面神经退行性病症、败血症、癌症晚期等(表1-2)。这么多理论知识探析透露了依据ITA的行为矫正在不一样病症时代背景下改善真菌病毒和有关系疾病的宽泛潜力股。再者，近些年的理论知识探析意味着，在小鼠沙盘模板中，IRG1染色体的欠缺下降了恶性肿瘤种子发芽并加强了免役力治愈的功能。换句话说，这么多得知为在药学生态环境中探索世界对ITA数据信息的治愈措施供给了最让人心服的理论知识条件。 （表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表1 衣康酸下列不属于延伸物在差异传染性疾病三维模型中的通过逻辑

（表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表2 衣康酸名词解释在肺癌中的用处

03、衣康酸的海洋生物自动合成与分解

衣康酸是TCA循坏的中分解掉分解代谢率物，由抗体系统性回应基因组1（IRG1）编号规则的乌头酸脱羧酶（ACOD1）使顺乌头酸脱羧发生。辅乳期动物界神经元，最主要的是骨髓神经元，发生ITA是 抗体系统性化学生理反应的一款分，并巧用它来上下调整发炎。在发生ITA的神经元中，ITA分离分解掉分解代谢率可能够四步化学生理反应开展：第一步ITA还原成为衣康酰辅酶a，然后呢衣康酰辅酶a水合为青金桔百香果酰辅酶a，最后一步青金桔百香果酰辅酶a裂解为乙酰辅酶a和二甲苯酸，分为由蜜腊酰辅酶a合出酶（SCS）、甲基戊烯二酰辅酶A水合酶（AUH）和青金桔百香果酸裂解酶β亚基样（CLYBL，也称呼青金桔百香果酰辅酶a裂解酶）离子液体。尽可能二甲苯酸应该進入各种各样分解掉分解代谢率渠道，涵盖TCA循坏(图3)，但尚不看不清楚ITA分离分解掉分解代谢率有没有促使发炎期内抗体系统性神经元的电量和生物学合出各种需求。

图3：衣康酸的基础代谢以及其这样物和产生物

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024） 在成分上，衣康酸是一个种包含有α,β-不供大于求烯烃的五碳二羧酸，它在成分一样于磷酸烯醇式二甲苯酸(PEP)、α-酮戊二酸(α-KG)、虎珀酸、丙二酸和富马酸等的基本知识分泌物，为其相互竞争性抑制性糖基本知识分泌的过程中关键性酶能提供了成分基本知识，而体验内部基本知识分泌重代码编程。衣康酸的酯化研究物，4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate，4-OI）和衣康酸二甲酯（Dimethyl itaconate，DMI）(图3)，常使用在身体和人体内模拟系统其菌物效用，正因为这些极具高的膜进行迁移性，且与衣康酸菌物学功能表类似，4-OI可在胞内转换成为衣康酸，这为衣康酸的医药公司创新能提供了了太多有可能，也为由于衣康酸的新针灸列出了放向。

04、衣康酸的功用靶点和功用制度

与大多都数其他间基础分解基础新陈代谢转化转化物不一样的，ITA不参予与热量基础分解基础新陈代谢转化转化或生物制品获得相关内容的基础分解基础新陈代谢转化转化路径，这呈现它会大部分独自于间基础分解基础新陈代谢转化转化起其功用。过去式二十五年的探索遇到，喂乳各种动物受损细胞系中诞生的ITA算作这种手机的信号氧分子，完成运用和影晌不一样的靶血清酶的功用来调整免疫系统检测反應(图4)。① ITA克制基础分解基础新陈代谢转化转化酶蜜腊酸脱氢酶(SDH)，导至蜜腊酸积累了，影响受损细胞系基础分解基础新陈代谢转化转化。② ITA简答发展物制品带来共价血清酶质烷基化。KEAP1 E3泛素联接酶的烷基化克制KEAP1介导的NRF2光降解并系统激活NRF2介导的氧化的应激状态反應。③ ITA克制TET DNA双加氧酶，有助于DNA甲基化，调整基因组形容。④代谢分泌型ITA算作G血清酶偶联感觉(GPCR)血清酶OXGR1的激动不已剂，有助于Ca2+手机的信号通道。认识ITA运用对这血清酶质的调整，不单对ITA在免疫系统检测调整中的功用，可是对其因素的制疗应用软件都会至关重要积极意义。

图4：衣康酸的用靶点和用制度化

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

值得一提的是，由于衣康酸含有亲电的α,β-不饱和羧基，可以接受来自潜在相互作用配偶体的电子对，因此衣康酸的一个关键机制是利用迈克尔加上影响（Michael addition reaction）烷基化突显相关联蛋白酶质的半胱氨酸残基，从而调节相应蛋白质的功能。例如，通过烷基化修饰KEAP1（Kelch like ECH associated protein 1）蛋白并激活Nrf2信号通路减轻巨噬细胞的炎症反应及氧化应激。除了KEAP1，ITA或其衍生物还可以烷基化其他蛋白质(表3)，包括功能上经过验证的ITA靶向蛋白质，如ICL 1；代谢酶GAPDH、ALDOA和LDHA；以及炎症小体蛋白 (NLRP3)、GSDMD、JAK1、TFEB和STING。

（表源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

表3 ITA以及其繁衍物的用处靶点和用处体系

05、典型论文参考文献分享视频

医学文献一

英文翻译微信标题：Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1（NATURE，Q1，2018）

中文版子标题：衣康酸是一种抗炎代谢物，可通过KEAP1的烷基化激活Nrf2

调查介绍：内源性代谢物衣康酸最近作为巨噬细胞功能的调节剂出现，但其确切的作用机制仍知之甚少。在这里，作者表明衣康酸是小鼠和人类巨噬细胞中脂多糖激活抗炎转录因子 Nrf2（也称为 NFE2L2）所必需的。作者发现衣康酸通过半胱氨酸残基的烷基化直接修饰蛋白质。衣康酸使 KEAP1 蛋白酶上的半胱氨酸残基 151、257、288、273 和 297 烷基化，使Nrf2能够增加具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表达。衣康酸的抗炎作用需要激活Nrf2。描述了一种新的细胞渗透性衣康酸衍生物4-辛基衣康酸的使用，它可以防止体内脂多糖诱导的致死并减少细胞因子的产生。研究表明I型干扰素可促进Irg1（也称为 Acod1）的表达和衣康酸的产生。此外，作者发现衣康酸的产生限制了I型干扰素的反应，表明涉及干扰素和衣康酸的负反馈回路。研究结果表明，衣康酸是一种重要的抗炎代谢物，它通过Nrf2发挥作用以限制炎症和调节I型干扰素。

医学文献二

日文题头：Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity（DEVELOPMENTAL CELL，Q1，2024）

中文名版头：SLC13A3介导的衣康酸胞内转运增强肝脏抗菌先天免疫

探究內容：衣康酸是一种免疫调节代谢物，由炎性巨噬细胞中的线粒体酶免疫反应基因 1 (IRG1) 产生。我们最近发现了衣康酸从炎性巨噬细胞中释放的重要机制。然而，细胞外衣康酸是否被非髓系细胞吸收以发挥免疫调节功能仍不清楚。在这里，作者使用定制设计的 CRISPR 筛选来识别二羧酸转运蛋白溶质载体家族13成员3 (SLC13A3) 作为衣康酸输入者，并描述 SLC13A3 在衣康酸改善肝脏抗菌先天免疫中的作用。从功能上讲，肝脏特异性缺失 Slc13a3 会损害体内和体外肝脏抗菌先天免疫。从机制上看，衣康酸通过 SLC13A3 吸收可诱导转录因子 EB (TFEB) 依赖性溶酶体生物合成，进而改善小鼠肝细胞的抗菌先天免疫力。这些发现表明 SLC13A3 是小鼠肝细胞中衣康酸的关键输入者，将有助于开发有效的衣康酸抗菌疗法。

（图源：Chen, Chao et al.,Dev Cell. 2024）

文章三

英语怎么说名称：4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING（Cell Reports，Q1，2023）

汉语网站标题：4-辛基衣康酸作为代谢衍生物通过STING烷基化抑制炎症

探析内部：Krebs循环衍生的代谢产物衣康酸的产生是由免疫反应基因1（IRG1）催化的，它有可能通过靶蛋白的烷基化或竞争性抑制将活化巨噬细胞中的免疫和代谢联系起来。为了支持这一点，之前的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号平台在巨噬细胞免疫中发挥枢纽作用，并对脓毒症的预后产生深远影响。有趣的是，作者发现衣康酸，一种内源性免疫调节剂，可以显著抑制STING信号的激活。此外，作为可渗透的衣康酸盐衍生物的4-辛基衣康酸（4-OI）可以使STING的半胱氨酸位点65、71、88和147烷基化，从而抑制其磷酸化。此外，衣康酸和4-OI抑制脓毒症模型中炎症因子的产生。该研究结果拓宽了对IRG1-衣康酸轴在免疫调节中的作用的认识，并强调衣康酸及其衍生物是脓毒症的潜在治疗剂。

（图源：Li, Weizhen et al.,Cell Rep. 2023）

06、拜谱工作小结

衣康酸一直被表示是更很重要的煤化工厂品，近些这几年来来钻研验证衣康酸可在哺乳期植物身体内组成，是三羧酸嵌套循环的更很重要ip产业物，兼有抗体监测特异性的内源排泄物小大分子，因而受人私信。衣康酸是不能过剩二元酸，富含的不过剩双键、羧基和羟基为其有了活波有机化学物理性质，设计中的亲电性α,β-不过剩羧酸设计对血清质上的特异性半胱氨酸残基确定烷基化体现（迈克尔减伤反响），这样译成后体现被叫作“衣康酸体现（itaconation）”，而能影响到血清质效果，监测抗体回应和排泄行业，为多种不同疾患药研发部门具备新思维。

拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，其中临床医学绝对性降钙素原检测靶点药物排泄转化率组(QMT1000)和消耗的能量排泄转化率靶点药物排泄转化率组产品均可对衣康酸及其类似物进行靶点绝对是参考值判断。近期，拜谱生物将推出基于化学蛋白质组学的衣康酸性反应遮盖组学产品，提供全面、精准、稳定的修饰位点信息，并结合生物信息学分析获得靶点蛋白的功能信息，敬请期待！

学习论文

1. Cunha da Cruz J,Machado de Castro A,Camporese Sérvulo EF. World market and biotechnological production of itaconic acid. 3 Biotech. 2018;8 (3):138. doi:10.1007/s13205-018-1151-0B4 2. Ye D,Wang P,Chen LL, et al. Itaconate in host inflammation and defense. Trends Endocrinol Metab. 2024;35 (7):586-606. doi:10.1016/j.tem.2024.02.004B1 3. Yang W,Wang Y,Tao K, et al. Metabolite itaconate in host immunoregulation and defense. Cell Mol Biol Lett. 2023;28 (1):100. doi:10.1186/s11658-023-00503-3B1 4. Liu S,Li RG,Martin JF. The cell-autonomous and non-cell-autonomous roles of the Hippo pathway in heart regeneration. J Mol Cell Cardiol. 2022;168:98-106. doi:10.1016/j.yjmcc.2022.04.018B2 5. Peace CG,O'Neill LA. The role of itaconate in host defense and inflammation. J Clin Invest. 2022;132 (2):. doi:10.1172/JCI148548B1 6. Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986B1 7. Chen C,Liu C,Sun P, et al. Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity. Dev Cell. 2024;59 (21):2807-2817.e8. doi:10.1016/j.devcel.2024.07.011B1 8. Li W,Li Y,Kang J, et al. 4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING. Cell Rep. 2023;42 (3):112145. doi:10.1016/j.celrep.2023.112145